Abstract
The association of altered plasminogen activator inhibitor (PAI)-1 levels and PAI-1 polymorphisms (4G/5G and −844G/A) with diabetic retinopathy (DR) was investigated in 856 type 2 diabetes (T2D) patients, of whom 383 presented with (DR group), and 473 presented without (DWR group), retinopathy.
PAI-1 4G/5G and −844G/A genotyping were done by PCR-RFLP, and PAI-1 levels were measured by ELISA testing.
The genotype distribution of 4G/5G and −844G/A polymorphisms did not deviate from the Hardy-Weinberg equilibrium model among healthy subjects. Higher frequencies of the 4G/4G genotype, and lower frequencies of the −844A allele, −844G/A and −844A/A genotypes, were seen in DR patients, conferring disease susceptibility and protection, respectively. While PAI-1 levels were significantly elevated in the 4G/4G compared with other PAI-1 genotypes, significant differences in PAI-1 levels between DR and DWR patients were seen in the 4G/−844A, 4G/−844G and 5G/−844A haplotype carriers among DR patients. However, comparable distributions of 4G/5G and −844G/A alleles, genotypes and haplotypes, and similar PAI-1 levels, were seen in the proliferative retinopathy (PR) and non-proliferative retinopathy (NPR) patients, indicating that neither PAI-1 variants nor changes in PAI-1 levels were linked to DR severity. Multivariate analyses identified 4G/−844A and 4G/−844G haplotypes as negatively and positively associated, respectively, with DR, but not with DR severity (PR vs NPR) after adjusting for a number of covariates.
The present study identifies changes in PAI-1 levels and genetic variations at the PAI-1 locus as risk factors for DR, but not DR severity, that may serve as useful markers of increased DR susceptibility.
L’association des variations du taux de l’inhibiteur de l’activateur du plasminogène (PAI)-1 et des polymorphismes (4G/5G et −844G/A) du gène PAI-1 avec la rétinopathie diabétique (RD) a été étudiée chez 856 patients diabétiques de type 2 (DT2), dont 383 présentaient une rétinopathie diabétique (groupe RD) et 473 qui en étaient indemnes (groupe SRD).
Le génotypage des génotypes 4G/5G et −844G/A du PAI-1 a été réalisé par PCR-RFLP et les taux de PAI-1 ont été dosés par Elisa.
La distribution des génotypes de polymorphismes 4G/5G et −844G/A obéit à l’équilibre de Hardy-Weinberg chez les sujets témoins. Une fréquence plus élevée du génotype 4G/4G, ainsi que des fréquences plus faibles de l’allèle −844A et des génotypes −844G/A et −844A/A ont été observées chez les patients avec RD, conférant ainsi respectivement une protection et une susceptibilité à la maladie. Les taux de PAI-1 étaient significativement élevés en présence du génotype 4G/4G comparés aux autres génotypes de PAI-1. Une différence significative des taux de PAI-1 entre les patients RD et SRD a été observée uniquement chez les porteurs de génotype −844G/G et chez les patients porteurs des haplotypes contenant 4G mais non pas chez ceux contenant 5G. Une distribution comparable des allèles, des génotypes, des haplotypes des 4G/5G et −844G/A, ainsi une similarité des taux plasmatiques du PAI-1 ont été observées aussi bien chez les patients avec rétinopathie diabétique proliférative (RDP) que chez ceux avec rétinopathie diabétique non-proliférative (RDNP), indiquant que ni les variants du PAI-1 ni les variations de son taux plasmatique ne sont associés à une sévérité de la RD. L’analyse multivariée, après ajustement sur de multiples covariables, a montré que les haplotypes 4G/−844A et 4G/−844G étaient respectivement associés négativement et positivement à la RD, mais non à la sévérité de RD (RDP versus RDNP).
Cette étude identifie les modifications du taux de PAI-1 et la variation génétique au niveau du locus PAI-1 comme facteurs de risque de la RD, mais non de sa sévérité, ce qui pourrait servir de marqueur utile de l’augmentation de la susceptibilité à la RD.